應用分享 | SkyScan2214助力揭秘甲磺酸多沙唑嗪緩釋片釋放機製（XRM）

由來自國家食品藥品監督管理局相關(guan) 重點實驗室、中國藥科大學、中國科學院上海藥物研究所等機構的眾(zhong) 多科研人員組成的團隊，結合體(ti) 外溶出實驗與(yu) 三維X射線斷層掃描結構表征的研究方法，開展了甲磺酸多沙唑嗪緩釋片相關(guan) 研究。文章中，研究人員運用Bruker 納米級三維X射線顯微鏡（NanoCT）SkyScan2214剖析了藥物結構與(yu) 釋放動力學關(guan) 係，為(wei) 口服控釋仿製藥研發和質量控製提供了重要依據。該文章於(yu) 2024年9月21日成功發表於(yu) Asian Journal of Pharmaceutical Sciences（影響因子10.7）

論文標題：Structure based release kinetics analysis of doxazosin mesylate sustained-release tablets using micro-computed tomography基於(yu) 顯微 CT 的甲磺酸多沙唑嗪緩釋片結構 - 釋放動力學分析

實驗概述：

固體(ti) 劑型的結構決(jue) 定其釋放行為(wei) ，是設計與(yu) 評估的關(guan) 鍵屬性。

本研究利用微型計算機斷層掃描對多沙唑嗪美克沙特緩釋片劑的三維結構進行平行評估。結果表明，在常規溶出測試中，創新藥（RLD）與(yu) 仿製藥的釋放曲線無明顯差異，但在乙醇介質中，仿製藥釋放速度略快。

通過三維結構數據，揭示了內(nei) 部微觀結構對釋放動力學的影響：常規溶出中兩(liang) 製劑結構參數相似，而在乙醇介質中，其溶出行為(wei) 差異與(yu) 靜態和動態結構相關(guan) 。乙醇加速溶出並引發內(nei) 部結構變化，40%乙醇中兩(liang) 製劑的外輪廓體(ti) 積、剩餘(yu) 固體(ti) 體(ti) 積及空腔體(ti) 積存在差異。

總之，本研究通過結構數據為(wei) 藥物開發與(yu) 質量控製中多樣化修飾釋放劑型的釋放行為(wei) 提供了寶貴見解。

圖像摘要

實驗結果：

01 RLD和通用DM SRT的體(ti) 外釋放動力學 

在pH值為(wei) 1.2、4.5和6.8的三種溶出介質中，RLD（參比製劑）在24小時時的累積釋放百分比分別達到94.3%、99.2%和90.2%，而仿製藥在24小時時的累積釋放百分比分別達到91.3%、97.2%和93.1%。這些數據展現了緩釋片在常規溶出實驗中的基本釋放特性。

圖(1)：不同釋放介質中的RLD和通用DM緩釋製劑的釋放曲線。(A) pH 1.2，(B) pH 4.5 和 (C) pH 6.8

圖(1)

緩釋對照製劑（RLD）和DM SRT的仿製藥在 pH 1.2的溶解介質中加入了不同濃度的乙醇後，其釋放行為(wei) 進一步得到了評估。

圖(2)：RLD與(yu) 仿製藥DM SRT在含或不含乙醇的溶出介質中的釋放曲線。

（A）常規溶出介質（pH 1.2）。
（B）含5%乙醇的溶出介質（pH 1.2）。
（C）含20%乙醇的溶出介質（pH 1.2）。
（D）含40%乙醇的溶出介質（pH 1.2）。
（E）不同乙醇含量的溶出介質中，DM在2小時和8小時的累積釋放百分比；t檢驗，⁎⁎P < 0.01，⁎⁎⁎P < 0.001。

圖(2)

02 RLD與(yu) 仿製藥的靜態結構

圖(3)：為(wei) RLD與(yu) 仿製藥DM SRT在溶出過程中的內(nei) 部微觀結構。

（A）RLD與(yu) （D）仿製藥DM SRT的二維截麵示意圖；圖中上、中、下部分別表示對應位置的徑向切麵。

（B）RLD中孔隙與(yu) （C）氯化鈉的空間分布（白色部分為(wei) 氯化鈉）。

（E）仿製藥DM SRT中孔隙與(yu) 固體(ti) 成分的空間分布（灰色為(wei) 固體(ti) 成分，黃色為(wei) 孔隙）。

圖(3)

03 RLD與(yu) 仿製藥DM SRT結構參數的定量分析 

圖(4)：RLD與(yu) 仿製藥DM SRT隨時間變化的3D結構參數分布。

（A）RLD的外輪廓體(ti) 積與(yu) 表麵積。
（B）RLD的剩餘(yu) 固體(ti) 體(ti) 積與(yu) 空腔體(ti) 積。
（C）仿製藥的外輪廓體(ti) 積與(yu) 表麵積。
（D）仿製藥的剩餘(yu) 固體(ti) 體(ti) 積與(yu) 空腔體(ti) 積。（n = 3）

圖(4)

圖(5)：多沙唑嗪釋放百分比與(yu) 剩餘(yu) 百分比與(yu) DM SRT的3D結構參數的相關(guan) 性。

（A和B）RLD與(yu) 仿製藥DM SRT中多沙唑嗪的釋放百分比與(yu) 剩餘(yu) 百分比與(yu) 剩餘(yu) 固體(ti) 體(ti) 積的關(guan) 係圖（黑色為(wei) 多沙唑嗪的釋放百分比，紅色為(wei) 多沙唑嗪的剩餘(yu) 百分比，藍色為(wei) 剩餘(yu) 固體(ti) 體(ti) 積）。
（C）RLD中多沙唑嗪的釋放百分比與(yu) 剩餘(yu) 百分比與(yu) 藥物層體(ti) 積的關(guan) 係圖（黑色為(wei) 多沙唑嗪的釋放百分比，紅色為(wei) 多沙唑嗪的剩餘(yu) 百分比，藍色為(wei) 藥物層體(ti) 積）。
（D和E）RLD與(yu) 仿製藥DM SRT中多沙唑嗪的釋放百分比與(yu) 空腔體(ti) 積的關(guan) 係圖（紅色為(wei) 多沙唑嗪的釋放百分比，藍色為(wei) 空腔體(ti) 積）。

圖(5)

04 RLD與(yu) 仿製藥在酒精誘導劑量傾(qing) 瀉實驗中的動態結構 

圖(6)：DM SRT在含乙醇的溶出介質（pH 1.2）中2小時後的內(nei) 部微觀結構。

（A）RLD在不同乙醇濃度下的二維截麵圖。
（B）RLD在不同乙醇濃度下的孔隙分布（紅色部分為(wei) 孔隙）。
（C）RLD在不同乙醇濃度下氯化鈉的空間分布（白色部分為(wei) 氯化鈉）。
（D）仿製藥DM SRT在不同乙醇濃度下的三視圖。

圖(6)

結論

本研究通過體(ti) 外溶出實驗和三維X射線斷層掃描技術，研究了參比製劑（RLD）與(yu) 仿製藥DM SRT的釋放特性及結構機製。

結果表明，仿製藥與(yu) 創新藥具有相似的動態結構和一致的釋放動力學特性，但靜態結構略有差異。在含乙醇的溶出介質中，兩(liang) 者的f2值從(cong) 80降至63，表明乙醇未明顯改變釋放行為(wei) ，且滲透泵製劑能抵抗乙醇侵蝕。CT掃描分析顯示，乙醇加速了藥物釋放，但未改變釋放通道，隻影響了部分3D結構參數。

基於(yu) Micro CT的結構釋放動力學分析為(wei) 滲透泵製劑的質量控製與(yu) 生物等效性評價(jia) 提供了有力工具。Micro CT的3D跨尺度可視化與(yu) 結構量化功能，可直觀評估乙醇對釋放性能的影響，支持仿製藥與(yu) RLD的結構一致性與(yu) 釋放行為(wei) 相關(guan) 性研究。

實驗設備

原始文獻：

Liu Q, Zan M, Huang H, et al. Structure based release kinetics analysis of doxazosin mesylate sustained-release tablets using micro-computed tomography[J]. Asian Journal of Pharmaceutical Sciences, 2024, 19:100966.