SC-XRD應用分享 | 藥物分子手性，構型測定

在化學藥物研究中，有一類藥物為(wei) 手性的藥物，確定藥物手性基團構型是需要解決(jue) 的關(guan) 鍵問題，手性問題會(hui) 直接影響藥物的療效與(yu) 毒副作用。手性創新藥物指導原則中明確規定：“手性的藥物分子構型測定的直接方法為(wei) 單晶X射線結構分析"。對於(yu) 一般非手性創新藥物而言，也要求有單晶X射線衍射結構分析結果。對於(yu) 測定分子的構型，目前晶體(ti) 學界普遍采用是H.D. Flack教授在1983年提出的方法。由於(yu) 手性晶體(ti) 對X射線具有反常散射的信號，通過測定反常散射信號，可以計算Flack係數，進而得到分子的構型。室內(nei) 衍射儀(yi) 常用Cu靶進行藥物分子的構型測定。相對於(yu) 其它分析手性的分析方法，X射線單晶衍射更加直接和可靠。

分子手性

基於(yu) 結構的藥物設計

除了小分子藥物晶體(ti) 結構，X射線單晶衍射另一個(ge) 主要的用途是解析藥物前導分子和靶標蛋白的複合物結構。傳(chuan) 統的藥物發現主要是依靠細胞和動物模型，一般是表型篩選。就像好多中藥一樣，我們(men) 藥物有效，但是卻不知道藥物為(wei) 什麽(me) 有效。隨著分子生物學包括結構生物學的快速發展，小分子藥物發現進入基於(yu) 分子靶點的時代。也就是，我們(men) 能夠基於(yu) 某個(ge) 分子靶點進行高通量篩選。但是傳(chuan) 統的高通量篩選工作（HTS）是基於(yu) 藥物分子庫，進行廣篩，依靠數據分析得出結果，不僅(jin) 耗時而且耗費大量資源，成本和效率都不能滿足現代藥物研發的需要。在現代藥物發現方法中，我們(men) 可以獲得靶標蛋白的結構，以及小分子前導藥物與(yu) 靶標蛋白的複合物結構，清晰的看到小分子藥物的作用方式。也就是說不再靠著盲篩，廣撒網，而是在結構的指引下，有針對性，有目的性的進行改造。基於(yu) 結構的藥物設計，在計算機的幫助下，變得非常清晰和直接了當。因此，高通量篩選、虛擬篩選、基於(yu) 結構的藥物設計、以及先導化合物的優(you) 化成為(wei) 小分子藥物發現的常見技術。這些技術取得了很大的成功，現在仍然在不斷豐(feng) 富和發展當中。其中晶體(ti) 結構在指導性方麵，起著至關(guan) 重要的作用。

藥物靶標蛋白複合物結構的測定（https://www.researchgate。。ｎｅｔ/）